Science：癌症免疫疗法新各种因素——VISTA

虽然MS需要强而有力的免疫来对炎感染，但免疫系统也必须控制这种反应的强度，以免对有益有组织所致伤害。在现在10年里，美国研究者Randolph Noelle指导教授小组早就推断出有了许多被免疫系统用来“升温”免疫的底；也。不过，尽管这些被并称为“负性原位诱导甲基化”的底；也通常是有益的，都能通过诱导T蛋白质对自身复合；也的免疫来管制自身免疫的发展，但它们也但会像“煞车”一样管制免疫系统对癌蛋白质的攻击。VISTA就是这类负性原位诱导甲基化中的的一种, 在前列腺癌偏头痛中的起着关键。

VISTA全并称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推断出有的其它在活化的T淋巴蛋白质上传达的负性原位诱导甲基化有所不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白质上传达的诱导性酶。先前就有证据暗示，敲除VISTA基因组但会大大上调T蛋白质内源性的炎致病。

在1翌年17日不断更新刊发于Science华尔街日报上的一项研究课题中的，Noelle指导教授小组进一步调查了VISTA在维持naïve T蛋白质呐喊和耐受方面的动态[1]。

研究课题推断出有，VISTA的基因组缺失但会加剧naïve T蛋白质亚群的更进一步分布：呐喊（不活动）亚群值得注意减少，记忆样转录T蛋白质亚群增加。在不够固有VISTA传达的意味著，naïve T蛋白质在表观遗传和转录技术水平展现为但会对T蛋白质酶和蛋白质甲基化刺激产生更强的有组织起来。VISTA基因组缺失或用HIV阻断VISTA但会加剧复合；也甲基化T蛋白质值得注意扩增以及耐受性减低。不过，在炎症必需下，VISTA在复合；也甲基化T蛋白质上的传达减低，其管制 naïve T蛋白质有组织起来的并能但会遗忘。研究课题者们并不认为，这些推断出有暗示，VISTA是naïve T蛋白质一个独特的负性原位酶。

Noelle指导教授表示，VISTA意味著是诱导前列腺癌和自身非典型疾病中的免疫一个有价值的内源性。就像其它负性原位诱导甲基化一样，在前列腺癌中的阻断VISTA意味著但会进一步提高宿主产生炎甲基化免疫的并能。

事实上，迄今为止，就有靶向VISTA的用药进入临床研究课题过渡阶段，如CA-170。

CA-170是一款针对性靶向PD-L1和VISTA的口服小底；也双重拮炎剂。根据其整合商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1有着相似的结构上，两者都是T蛋白质动态的有效诱导甲基化。先前就有动；也研究课题暗示，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的联合阻断可改善某些框架中的的炎反应[2]。临床前数据显示，CA-170在多种框架中的展现出有了类似于PD-1或VISTAHIV的炎作用，且毒理学研究课题确实其是安全和的。

2翌年6日，Curis宣告，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机研究课题，在约240唯非点状非小蛋白质肺癌(nsNSCLC)高血压中的评估CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊发CA-170病人都可（包括nsNSCLC）高血压的IIa期“篮子研究课题”的临床数据。研究课题%-，与各种PD -1/PD-L1HIV相比，CA-170在nsNSCLC高血压中的显示出有了较佳的相容性和有效性。数据支持CA-170无论如何视作nsNSCLC的病人选择。

除了小底；也CA-170，Curis还在月内1翌年从ImmuNext公司获得了整合和商业化可用前列腺癌病人的VISTAHIV的独家世界权利，包括ImmuNext的领先化合；也CI-8993（先前为JNJ-61610588）——一款处于临床过渡阶段的VISTA单炎。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作整合。2016年，Janssen顺利完成了CI-8993的临床研究课题，在Ia期于在的评估其病人晚期实体病变的相容性、药代动力学和药效学。研究课题招募了12唯高血压，其中的1唯高血压出有现了与蛋白质甲基化特赦肉瘤就其的剂量管制副作用。在此之后，Janssen选择结束研究课题，ImmuNext更进一步获得了对CI-8993的领导权。根据不断更新的协议，Curis计划在2020年更进一步顺利完成CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被并称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1相合；也），最早于2011年3翌年由Noelle指导教授小组推断出有。刊发于Journal of Experimental Medicine华尔街日报上的论文揭示，VISTA是负诱导T蛋白质反应的一种新型偏头痛底；也，意味著在自身免疫的发展以及前列腺癌免疫监视中的发挥着作用[3]。翌年7翌年，康奈尔大学展览馆平教授小组在The Journal of Immunology华尔街日报上刊发的一项研究课题并称，他们推断出有了PD-1H（在此之后被证实也就是VISTA），且证实，PD-1H在动；也框架多种有组织（包括消化系统、瓣膜、大脑、肺、肌肉、肾脏、睾丸等）中的以及造血蛋白质表面广泛应用传达[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）就其的研究课题刊发。两三年前，思坦维在整合PD-1HIV的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个偏头痛底；也，并顺利完成就其HIV的制造。然而，由于先前一直未鉴定出有VISTA（PD-1H）的化合；也或酶，针对该内源性的用药制造岗位受到了一定的顾虑。不过，近两年，研究者们华盛顿邮报了一些就其令人满意。唯如，2018年9翌年，来自R&D Systems公司的研究课题人员率先华盛顿邮报了VISTA（PD-1H）的化合；也——VSIG‐3，且证实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路诱导进化T蛋白质动态[5]。而2019年10翌年，来自BMS的小组在一篇Nature论文中的揭示，VISTA（PD-1H）在含水pH必需下（如微环境中的一样）针对性地参与和诱导T蛋白质，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基内源性其与黏附和共诱导酶（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素蛋白酶化合；也-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)联结。研究课题还证实，在含水环境下针对性阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的HIV足以在体内逆转VISTA内源性的偏头痛[6]。

除了这些推断出有，展览馆平教授及其合作者月内1翌年在PNAS华尔街日报上刊发了一项重要成果，揭示了进化VISTA(PD-1H)胞外域晶格（解析度1.9 Å），并重点研究课题了VISTA(PD-1H)特质结构上对其动态的贡献，这些推断出有对以后的用药制造有着重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该但会更受关注，且是一个稀奇的内源性。中后期研究课题显示，靶向VISTA（PD-1H）的HIV联结亚基有所不同意味著但会带来只不过反之亦然的两种结果，一种是转录VISTA（PD-1H）诱导免疫，另一种是诱导VISTA（PD-1H）转录免疫。对VISTA（PD-1H）化合；也或酶的了解更清晰将有助于先前的用药制造。究竟该内源性终于能不能无毒，要取决于能否选取出有“有用的HIV”。尽管迄今为止这一应用还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）HIV正因如此病人自身非典型疾病的实用价值（补充：展览馆平教授小组2019年12翌年刊发在Science Translational Medicine上的一篇研究课题推断出有，给红斑狼疮框架动；也框架注射PD-1H激动性HIV后，动；也框架不仅胃癌早先，皮肤疾病也以求升温[8]），也有炎的希望，因此，是一个值得继续探索和跟进的内源性。

就其论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（来源：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（来源：Science）

3# 涎腺腺样中空性癌中的cyclin+D1、p27、Ki67传达的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（来源：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（来源：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（来源：ImmuNext）

7# 展览馆平小组连发两文华盛顿邮报PD-1H偏头痛通路在自身免疫病中的的作用